马兜铃酸致肝癌有定论了?上海交大韩泽广团队提供最新证据


马兜铃酸被世界卫生组织(WHO)国际癌症研究机构列为I类致癌物。 “马兜铃酸引起的肝癌”也引起了广泛的公众关注,但它一直是一个有争议的问题,但仍然没有定论。

774.jpg 7月20日,国际权威肝病杂志《肝脏病学》(肝病学)发表了上海交通大学系统与生物医学研究所韩泽光团队的最新研究成果,马兜铃酸的突变特征 - 诱导小鼠和人类肝癌。根据之前的研究,韩泽光的研究小组进一步透露,接触马兜铃酸可引起肝癌,是人类肝癌的主要危险因素之一。

早在2012年,韩泽光的团队就国内肝癌样本进行了完整的外显子组测序。首先发现在肝癌中存在特征性DNA碱基A> T颠换,表明马兜铃酸可能在植物药物中引起肝癌。随后,新加坡研究小组还在更多亚洲肝癌样本中发现了这种特征性DNA基因A> T转换,特别是在台湾的肝癌样本中,强烈支持中药中马兜铃酸可能引起肝癌的可能性。

然而,这些研究仅支持马兜铃酸从基因组突变指纹图谱和统计分析中引起肝癌的观点,但没有直接证据表明马兜铃酸引起肝癌。

为了证明马兜铃酸可以引起肝癌,韩泽光小组从2015年开始研究马兜铃酸是否可以引起小鼠肝癌。研究发现单独使用马兜铃酸可以引起小鼠肝癌,剂量依赖性方式,马兜铃酸的剂量越大,引起肝癌的时间越短,肿瘤越大。如果与肝损伤药物四氯化碳(CCL4)联合使用,会导致肝癌更快发生。

研究小组对马兜铃酸致癌机制的研究发现,马兜铃酸可导致小鼠肝脏DNA损伤,并与DNA形成加合物;基因组和外显子组分析发现马兜铃酸在小鼠中引起肝癌典型的DNA碱基A> T颠换导致致癌基因Hras(Q61L,CAA> CTA)的激活突变,表明Ras信号通路对于马兜铃酸诱导的肝脏是必需的。小鼠癌症;由氯酸引起的A> T突变出现在恶性克隆进化的早期阶段,表明马兜铃酸是引起细胞恶性转化的关键。

该团队进一步分析了人类肝癌与马兜铃酸暴露之间的关系。通过分析不同癌症类型的公共数据库或公布的基因组测序数据,发现肝癌在不同肿瘤类型中受马兜铃酸的影响最大,特别是在中国肝癌患者中。

在随机检测的62例患者中,16例(26%)患有马兜铃酸和DNA形成的加合物,并证实肝癌患者接触马兜铃酸。值得注意的是,与马兜铃酸诱导的小鼠肝癌不同,马兜铃酸暴露于人类肝癌可引起多种基因突变,特别是在TP53和JAK1的某些部位特异性地引起突变。

马兜铃酸是一种有机酸化合物,广泛存在于马兜铃属植物如马兜铃属(Aristolochia)和细辛属(Asarum)中。

中医理论认为,马兜铃中草药具有利尿,抗感染,抗炎和抗毒的作用。含马兜铃酸的中草药包括广湛,清木香,天仙藤,马兜铃,寻风风,朱砂莲,西辛,关木通。含有马兜铃酸的中草药和中成药已被用于治疗各种疾病,如风湿病,痛风和伤口,并广泛用于减肥和月经症状。

然而,现代医学已经发现马兜铃酸可以损害肾脏,甚至将其毒性称为“致癌”。根据新华网2017年的报道,中药中的马兜铃酸多次引起很大争议。在20世纪90年代,比利时科学家发现含有马兜铃酸的草药减肥药会对女性造成肾脏损害,这被称为“中草药肾病”。 “龙胆泻肝丸事件”发生在2003年,指的是中药中的关木通成分含有马兜铃酸,引起肾脏疾病。

马兜铃酸与癌症,特别是肝癌之间的关系从未停止过争议。新华社在2017年的另一份报告中指出,在20世纪90年代,研究人员发现马兜铃酸可引起马兜铃酸肾病,而后者又可能引起尿路上皮癌。 2002年,世界卫生组织国际癌症研究机构将马兜铃酸列为潜在致癌物,并在2012年将其列为I类致癌物。

韩泽光的研究小组还提到,近年来马兜铃酸与肝癌的关系引起了更多的争议。特别是我国肝癌的发病率很高,无论是服用中药含马兜铃酸还是不确定的。

国家食品药品监督管理局已于2017年10月底作出具体回应。马兜铃酸与肝癌之间没有直接的数据支持,但马兜铃酸具有明显的肾毒性,可引起肾小管损伤。甚至有引起肾癌的风险。有鉴于此,自2003年以来,中国采取了一系列风险控制措施,马兜铃酸肾损害病例数明显下降,未收到直接肾癌报告。

但是,食品药品监督管理局还提醒患者,药物应严格按照医生的处方和医嘱,注意马兜铃药物的肾毒性和致癌性的风险。长期不服用大剂量药物。